El topónimo Tlalnepantla se traduce comúnmente como "en medio de la tierra" o "lugar que está en medio". Es un nombre de origen náhuatl que designa una ubicación central o un punto de encuentro.
La palabra proviene de la unión de tres vocablos en náhuatl:
* *Tlalli*: tierra.
* *Nepantla*: en medio o en el centro.
Deriva de la raíz *nepantla*, que a su vez proviene de *ne-* (prefijo reflexivo) y *pantli* (hilera o muro), sugiriendo una posición intermedia entre dos puntos o territorios.
Históricamente, el nombre hace referencia a la ubicación estratégica de la región. Durante la época prehispánica, el asentamiento fue fundado por grupos chichimecas que se establecieron en el Valle de México. Tras la conquista española, el sitio fue reorganizado bajo el nombre de Tlalnepantla de Comonfort, convirtiéndose en un punto clave de evangelización y administración colonial debido a su posición geográfica entre la Ciudad de México y las zonas del norte.
Aunque el nombre es propio de la toponimia mexicana, existen otras localidades en México que comparten el sufijo o la raíz *nepantla*, como Nepantla de Sor Juana Inés de la Cruz, lugar de nacimiento de la poetisa, que también alude a su ubicación central. En el habla cotidiana, es común referirse a este municipio simplemente como "Tlalne".